Leo Lionni cresceu num ambiente artístico - a sua mãe tinha sido cantora de ópera e o seu tio Piet um grande aficionado pela pintura - e desde jovem que soube que seria esse o seu destino.
A sua formação não foi artística, uma vez que se doutorou em Economia.
Em 1931 instalou-se em Milão e entrou em contacto com o design gráfico. Quando se mudou para os EUA em 1939, trabalhou numa agência de publicidade em Filadélfia, na Corporação Olivetti e na revista Fortune. Simultaneamente, ia também crescendo a sua reputação como artista e os seus quadros eram expostos nas melhores galerias,dos Estados Unidos ao Japão.
Como ele próprio disse: "De algum modo, em algum lugar, a arte expressa sempre os sentimentos da infância." O seu primeiro livro para crianças veio a lume apenas em 1959, e surgiu quase por casualidade: durante uma viagem de comboio ocorreu-lhe entreter os seus netos com um conto feito à basede pequenos pedaços de papel de seda. Nasceu assim o "Pequeno Azul e Pequeno Amarelo", que foi a primeira de mais de 40 obras, aclamadas em todo o mundo pela crítica especializada. Pelos seus méritos como escultor, designer, pintor e ilustrador, recebeu em 1984 a Medalha de Ouro do Instituto Americano de Artes Gráficas.